Ученые из Рокфеллеровского университета раскрыли скрытый механизм синтеза РНК
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Ученые из Рокфеллеровского университета раскрыли ранее неизвестный механизм, обеспечивающий синтез РНК, и одновременно выяснили, как экспериментальные антибиотики подавляют РНК-полимеразу. Согласно статье в PNAS, ключевая подвижная часть фермента должна кратковременно фиксироваться для стабилизации синтеза, а антибиотики блокируют это движение. Открытие закладывает основу для разработки антибиотиков нового поколения.
Ключевое движение
РНК-полимераза (РНКП) транскрибирует ДНК в РНК, циклически меняя форму. Один критический элемент — петля триггера — открывается и закрывается для добавления каждого нуклеотида. Назначение соседней структуры, rim-спиралей/F-петли, оставалось неизвестным. Исследователи из Лаборатории молекулярной биофизики Рокфеллеровского университета под руководством Сета Дарста применили криоэлектронную микроскопию и обнаружили, что rim-спирали/F-петля кратковременно смещаются, стабилизируя активный центр во время синтеза.
Механизм действия антибиотиков
Два класса антибиотиков — CBR9379 против РНКП E. coli и AAP-SO2 против РНКП Mycobacterium tuberculosis — давно известны как ингибиторы, но механизм оставался неясным. Крио-ЭМ показала, что препараты связываются именно в том месте, где должно происходить движение rim-спиралей/F-петли. Блокируя это смещение, антибиотики предотвращают стабилизацию фермента, останавливая транскрипцию. Это объясняет, как они подавляют экспрессию генов у патогенов, включая возбудителя туберкулеза.
Перспективы для дизайна лекарств
Открытие дает новую структурную мишень для разработки антибиотиков. Поскольку движение консервативно у разных форм жизни, ингибиторы, нацеленные на этот механизм, могут быть широкого спектра действия. Сет Дарст отметил: «Теперь мы знаем, как действуют эти ингибиторы, и они же показали конформационное изменение, важность которого мы не осознавали». Результаты, опубликованные в PNAS, открывают путь к рациональному конструированию РНКП-ингибиторов нового поколения.
Что дальше
Команда из Рокфеллеровского университета планирует исследовать, как движение rim-спиралей/F-петли варьируется у разных бактерий. Пока неясно, можно ли создать препараты, избирательно воздействующие на этот механизм у конкретных патогенов, не затрагивая РНКП человека.
1 источник
Ученые из Рокфеллеровского университета раскрыли скрытый механизм синтеза РНК
